结直肠癌（Colorectal carcinoma, CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因，约45%的CRC患者会发生转移。尽管靶向和系统治疗改善了转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存率，但超过80%的患者在确诊mCRC后5年内死亡。癌症转移的核心机制涉及染色质三维结构的动态变化，但临床转移性肿瘤的三维基因组（3D genome）研究仍存在不足，阻碍了对其调控机制的深入理解。

近日，北京大学首钢医院顾晋与北京大学生命科学学院李程、军事医学研究院伯晓晨/陈河兵合作团队在国际期刊Communications Biology发表了题为"3D genome landscape of primary and metastatic colorectal carcinoma reveals the regulatory mechanism of tumorigenic and metastatic gene expression"的研究论文。该研究通过整合Hi-C、ATAC-seq和RNA-seq技术，绘制了配对的正常结直肠组织、原发肿瘤、淋巴结转移、肝转移及正常肝组织的三维基因组图谱，揭示了结直肠癌转移过程中染色质空间结构的动态重塑及其对基因表达的调控机制。

研究团队针对13例结直肠癌患者，分别从每位患者体内取出配对的癌旁正常组织、原发及转移病灶样本，并对这些临床样本开展多组学分析。分析结果显示，转移性肿瘤中染色质三维结构发生广泛改变，包括A/B区室动态转换、拓扑关联结构域（TAD）层级重组以及增强子-启动子环（E-P loop）的异常增强。进一步分析显示，多尺度下染色质结构的改变与基因表达变化高度相关。在此基础上，研究团队开发了整合多组学数据筛选转移相关基因的算法流程，并通过体外实验证实候选基因ARL4C、FLNA和RGCC的敲除可显著抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力，提示染色质三维结构重塑可能影响癌症转移表型相关的基因表达。

图1. 整体实验设计和分析流程

此外，研究还鉴定到关键基因SPP1的增强子-启动子环在肿瘤发生和转移过程中持续增强，其表达水平与患者不良预后显著相关。免疫组化实验证实，SPP1蛋白在正常组织中低表达，在原发肿瘤中升高，并在转移灶中进一步上调。这一发现为SPP1作为结直肠癌转移的生物标志物和潜在治疗靶点提供了新证据。

值得注意的是，本研究提出了多个染色质结构分析算法和指标，用于定量解析癌症转移过程中染色质结构的动态改变和调控规律。为了探究结直肠癌转移与未转移患者样本的A/B区室转换规律，研究团队提出了区室稳定性分数（Compartment stability score），发现未转移患者具有较高的区室稳定性分数，揭示了癌症转移与基因组稳定性的潜在规律。此前，研究团队系统研究了TAD层级结构识别算法^[1]，并提出TAD层级结构分数^[2]（TAD hierarchical score，TH score）。本研究将该算法应用于结直肠癌转移分析，并且基于统计检验优化了TH score算法，从而能有效识别癌症转移过程中TAD层级结构显著改变的基因。该算法探索了TAD边界稳定性与TAD内部基因表达动态变化之间的复杂关系，为研究癌症发生发展过程中的染色质结构调控规律提供了新视角。

图2. 结直肠癌发生转移过程中TAD层级结构重组。a, 基于TH score的TAD层级重组基因识别和分类。b，基于显著层级改变基因的TH score Pearson相关性热图。c，TAD层级上调与层级下调的基因差异表达箱线图。

结论与展望：
综上所述，本研究提供了临床转移性结直肠癌配对的癌旁、原发和转移病灶组织三维基因组图谱，揭示了三维基因组动态重塑可能通过调控染色质区室稳定性、TAD层级结构、染色质环及结构变异协同驱动转移相关基因表达。本研究鉴定了ARL4C、FLNA、RGCC和SPP1等关键基因，并探索了结构变异在促进癌症转移中的分子机制，为结直肠癌研究提供了新思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-025-07647-2

北京大学首钢医院顾晋教授、北京大学生命科学学院李程研究员、军事医学研究院陈河兵副研究员为该论文的通讯作者。军事医学研究院博士生许翔、北京大学已毕业博士生淦晶波、李瑞风、北京大学首钢医院医师高兆亚、博士生黄丹丹为该论文的共同第一作者。博士生林霖、罗雅文、杨骞、徐婧瑄、方青、王雅琦、贺圆圆、黄安、洪昊鹏等为该工作提供了重要帮助。感谢复旦大学王小滔研究员对该研究的指导。研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、国家重点研究发展计划和北京科技新星计划的资助。

参考文献

[1] Xu J, Xu X, Huang D, et al. A comprehensive benchmarking with interpretation and operational guidance for the hierarchy of topologically associating domains [J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 4376.

[2] Du G, Li H, Ding Y, et al. The hierarchical folding dynamics of topologically associating domains are closely related to transcriptional abnormalities in cancers [J]. Comput Struct Biotechnol J, 2021, 19: 1684-93.