随着新冠病毒在世界范围内的盛行，突变株不断涌现。世界卫生组织先后将4种突变株定义为“令人担忧的突变株（Variant of Concern, VOC）”：B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）、以及B.1.617.2（Delta）。这些突变株的传播给全球的抗疫工作带来极大挑战，筛选针对这些新型变异病毒的高活性中和抗体也迫在眉睫。

2021年8月25日，北京大学生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、北大清华联合中心（CLS）肖俊宇和谢晓亮课题组共同在Cell Research上发表题为“Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants”的研究论文。在前期研究中，谢晓亮团队通过分析新冠长期康复者以及疫苗接种者对B.1.351突变株的免疫应答情况，发现了一组可以有效中和 B.1.351 突变株的单克隆抗体（Cao et al., Cell Research 31:732-741, 2021）。本工作进一步分析了这些中和抗体的分子机制和配对情况。首先，通过假病毒中和实验，发现BD-812和BD-836两株抗体具有非常高的活性，对于B.1.351假病毒的中和均接近pM水平。高分辨单颗粒冷冻电镜研究表明，BD-812和BD-836分别结合在B.1.351突变株刺突蛋白受体结合结构域（RBD）的左右两肩，具有完全互不干扰的结合表位，且都能直接阻碍RBD与ACE2受体的结合。尤其重要的是，BD-812和BD-836与RBD的结合均不受Delta突变株中L452R和T478K两处突变位点的影响，假病毒实验也表明它们均可有效的对Delta突变株进行中和。

该工作还分析了其他抗体靶向B.1.351刺突蛋白的机制。BD-821和BD-771组合与上述BD-812/ BD-836的结合模式极为类似，也均对Delta突变株具有有效的中和活性；但与BD-812相比，BD-821在RBD上覆盖的界面较小，解释了其相对于BD-821较弱的中和活性。BD-813结合在RBD的背部，能直接阻断与ACE2的结合，也保持了对Delta突变株的活性。BD-744、BD-667和BD-804则结合在RBD的“胸膛（chest）”上，与ACE2的结合表位没有重叠，但这些抗体的表位都涉及Leu452位点，Delta突变株对它们产生了严重的逃逸。显然，Delta突变株中出现的L452R突变将会使很多靶向这一区域的中和抗体失效。

总之，该研究系统分析了一系列靶向B.1.351刺突蛋白的全人源化中和抗体，并依据结构信息分析了其组合策略和对于Delta突变株的应答情况。特别值得一提的是，来自长期康复者的BD-812/BD-836抗体组合表现非常突出，对Alpha、Beta、Kappa、Delta等突变株均展示pM级别的活性，有望成为针对新冠病毒突变株的候选药物分子。

肖俊宇研究员、谢晓亮教授和北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）曹云龙博士为本论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院杜硕、刘谱蓝、张志莹为该论文的共同第一作者。中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金团队为假病毒中和实验提供了大力支持。该研究得到蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京大学生命科学学院启东产业创新基金的支持。

图1 靶向新冠病毒B.1.351突变体中和抗体的分子机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00555-0