2021年2月4日，北京大学生命科学学院陶伟课题组在Aging Cell在线发表了题为“ATF3 drives senescence by reconstructing accessible chromatin profiles”的研究论文。该研究描绘了衰老过程中全基因组范围内的染色质可接近性动态变化图谱，揭示了AP-1转录因子通过重塑特定染色质区域的可接近性从而驱动衰老基因表达程序的机制。­

染色质结构和基因组转录程序在衰老过程中都发生了剧烈的重排。 研究人员以人脐静脉内皮细胞的复制性衰老为模型，结合ATAC-seq和RNA-seq技术同时刻画衰老过程中染色质可接近性动态变化图谱和基因表达变化图谱，探究衰老过程中染色质开放性与基因调控网络之间的协作规律。研究发现衰老过程中染色质可接近性状态与衰老相关基因的表达程序都发生了重排且具有正相关关系。鉴定到两种在衰老过程中可接近性规律变化的染色质区域:可接近性逐渐增加的区域(Increased Accessibility Regions, IARs)和可接近性逐渐下降的区域DARs(Decreased Accessibility Regions，DARs)。前者主要分布着一些与衰老发生发展相关的基因，后者主要分布着一些衰老造成的功能衰退相关的基因。特别地，这两种染色质区域都富集了大量的增强子元件。其中，IARs与衰老的程序化进程密切相关。

全基因组的染色质可接近性在衰老过程中经历了规律的重排过程，这与衰老过程中DNA甲基化的重建模式非常相似。为了探究二者的关系，研究人员将HUVEC衰老中的5-甲基胞嘧啶DNA甲基化与ATAC-seq图谱进行了比较，发现在衰老过程中ATAC-seq信号与DNA甲基化水平呈负相关，DNA甲基化信号在ATAC-seq信号富集的区域都比较低，尤其是在调控元件区域，如启动子和增强子。通过分析IARs和DARs中DNA甲基化水平的变化规律，发现在衰老过程中，IARs中的DNA甲基化水平逐渐下降，而DARs中的DNA甲基化水平逐渐上升，因此，DNA甲基化的丢失可能有助于调控元件所在的染色质区域开放性增加。最后，模体富集分析发现AP-1转录因子家族成员，特别是ATF3，在IARs区域的富集程度最高，并且结合程度随着衰老逐渐增强。实验证实了ATF3能够驱动染色质可接近性的重塑，导致衰老关键基因的表达，促进衰老的发生。

北京大学生命科学学院2016级博士生张超和2018级博士生张学斌为文章的并列第一作者。北京大学生命科学学院陶伟教授为文章的通讯作者，该工作还得到了南昌大学田小利教授的支持。北京大学生命科学学院黄莉、管仪婷、黄晓科、以及副教授张丽君参与了研究工作。该研究得到了国家自然科学基金和科技部重点研发计划的资助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13315